Un rapport d’expertise préparé à la demande du tribunal de Marseille donne à penser que l’Agence nationale de sécurité du médicament était au courant que le nouveau Levothyrox, mis sur le marché dès 2017, n’était pas «substituable» à la version ancienne du médicament. Nouvel épisode de crise de confiance avec l’ANSM en vedette?

Quatre experts nommés par le tribunal de Marseille dans le cadre de l’enquête sur des effets indésirables du Levothyrox, médicament du groupe pharmaceutique Merck destiné aux patients qui souffrent de troubles de la thyroïde et dont une nouvelle formule a été mise sur le marché français en septembre 2017, ont préparé un rapport d’expertise auquel Les Jours a pu accéder.

Le document dément la version de l’effet «nocébo» pour révéler des manquements sérieux du géant pharmaceutique et des insuffisances réglementaires de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Les problèmes révélés

Le rapport liste plusieurs questions problématiques relatives aux effets secondaires de la nouvelle formule du médicament au niveau pharmacologique et à l’évaluation des informations déposées par Merck auprès de l’ANSM.

Les experts notent un risque de non-respect des conditions de fabrication identiques sur deux différents sites de Merck en Allemagne et en Espagne qui explique une action modifiée de la lévothyroxine, principe actif du Levothyrox, chez des patients.

Autre problème: le changement de la composition opéré sur la nouvelle formule, qui devrait permettre «l’obtention d’un médicament plus stable et qui présenterait la même efficacité thérapeutique», mais qui donne un effet plutôt inverse, selon les experts citant des études.

Le rapport critique également l’absence de «superposition des courbes de dissolution» du principe actif dans l’organisme dont la vitesse a changé dans la nouvelle formule par rapport à l’ancienne.
L’ANSM informée des problèmes?

Parlant d’«une similarité des profils de dissolution» dans les deux formules du Levothyrox, non prouvée par Merck, les experts se demandent pourquoi l’ANSM n’a pas effectué son propre test dont la méthode diffère de celle de la compagnie pharmaceutique.

Au cours de l’analyse du Levothyrox, médicament à marge thérapeutique étroite, quant à des failles réglementaires, le rapport estime que l’étude de «bioéquivalence moyenne» présentée par Merck au régulateur français est insuffisante pour démontrer que la nouvelle formulation est «interchangeable avec l’ancienne, pour un patient donné» et répondre au critère primordial de substituabilité.

Sur la base d’une note rédigée par l’ANSM elle-même stipulant que les génériques du Levothyrox ne sont pas substituables, les spécialistes désignés par le tribunal concluent que l’agence était dès 2017 «consciente» des problèmes potentiels de la mise sur le marché d’un nouveau Levothyrox.
Crise de confiance en pleine crise sanitaire

Les questions que le rapport d’expertise de l’enquête sur le Levothyrox a posées risquent de donner un nouveau souffle à cette affaire sanitaire qui s’ajoute aux scandales de la Dépakine, de l’essai mortel du Biotrial et de l'Uvestérol D au milieu desquels l’ANSM s’est retrouvée ces dernières années.

Sans oublier, dans le contexte de la pandémie de coronavirus, les déclarations de l’ancien directeur général de l’ANSM, Dominique Martin, qui a justifié l’autorisation temporaire d'utilisation (ATU) accordée au Remdesivir, antiviral produit et vendu à prix d'or par le laboratoire américain Gilead et déconseillé par l’Organisation mondiale de Santé (OMS) qui juge le médicament inefficace.

​Dans une société tourmentée par le Covid-19, l’affaire du Levothyrox – avec le principal acteur du système français de pharmacovigilance en vedette – est l’épisode de trop qui apporte non seulement de l’eau au moulin des vaccino-sceptiques, mais accentue aussi une crise de crédibilité dans un domaine qui a pourtant besoin de confiance.

L’ancienne formule du médicament contre l’hypothyroïdie Levothyrox, dont la distribution devait s’arrêter fin septembre, sera finalement disponible jusqu’à fin 2021, selon un courrier du ministère de la Santé diffusé par une association de patients ce lundi 1 août.

Plusieurs associations réclamaient cette prolongation, estimant que ni la nouvelle formule du Levothyrox commercialisée par le laboratoire Merck depuis 2017 ni aucun des autres médicaments comparables récemment mis sur le marché ne convenaient à certains patients.

A l’issue d’un comité de suivi tenu le 6 juillet au ministère de la Santé, “l’ANSM a demandé aux laboratoires Merck de tout mettre en oeuvre pour maintenir la spécialité Euthyrox en France au-delà de septembre 2020. (...) Les laboratoires Merck ont répondu favorablement à cette demande. Ainsi le maintien d’Euthyrox en France se poursuivra-t-il en 2021”, explique la Direction générale de la santé (DGS) dans un courrier daté de vendredi, diffusé par l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT). Jointe par l’AFP, la DGS a confirmé l’envoi de ce courrier.
Un “temps supplémentaire” pour changer de traitement

L’Euthyrox est un médicament “initialement destiné au marché russe, correspondant strictement à l’ancienne formule de la spécialité Levothyrox, et faisant l’objet d’une importation à titre temporaire”, rappelle le ministère.

Au premier trimestre 2020, environ 95.000 patients étaient encore traités avec cette ancienne formule, “soit 3,1% des 3 millions de patients traités par lévothyroxine”, le principe actif de ce médicament, estimait le ministère en juillet.

“Cette prolongation de distribution d’Euthyrox offrira aux patients concernés un temps supplémentaire pour amorcer le changement de traitement dès que possible pour une alternative thérapeutique pérenne”, estime la DGS dans son courrier.
“Un immense soulagement”

Une annonce qualifiée par l’AFMT d’“immense soulagement” pour les patients concernés, qui ”étaient menacés d’être brutalement privés du médicament qui leur convient”.

Selon l’association, il s’agit d’un “changement radical de position” des autorités sanitaires, car à l’issue du comité de suivi du 6 juillet, le ministère qualifiait la fin de la distribution de l’Euthyrox en septembre d’“irrévocable” et évoquait seulement la nécessité “d’accompagner l’arrêt de distribution de ce médicament”.

Lors de ce comité de suivi, les associations AFMT, UPGCS et VST avaient réitéré leur opposition à cet arrêt, et évoqué “le risque sanitaire majeur qu’il y aurait à mettre en oeuvre une telle substitution (de traitement, NDLR) en pleine période de Covid”, avec un accès aux soins encore perturbé.

Selon l’AFMT, la DGS leur a expliqué ce changement par “la situation sur le front du Covid” et le retard pris par Merck dans le basculement vers la nouvelle formule du Levothyrox notamment en Russie.
Des effets secondaires mais pas de “problèmes de santé graves”

La nouvelle formule du Levothyrox, modifiant certains de ses excipients afin d’apporter davantage de stabilité au produit, a été incriminée, entre mars 2017 et avril 2018, par quelque 31.000 patients souffrant de maux de tête, insomnies, vertiges, etc.

Une étude de pharmaco-épidémiologie menée par l’Agence du médicament (ANSM) sur plus de deux millions de patients a conclu en juin 2019 que le passage à la nouvelle formule du Levothyrox n’avait pas engendré de “problèmes de santé graves”.

En juin 2020, plus de 3.000 consommateurs de ce médicament ont obtenu en appel à Lyon la reconnaissance d’un manque d’information du fabricant allemand Merck concernant le lancement de la nouvelle formule, avec une indemnisation de 1000 euros au titre du préjudice moral.

Deux publications récentes mettent en cause l'étude de bioéquivalence qui a permis à Merck de remplacer l'ancienne formule du Levothyrox par la nouvelle en 2017. Les moyennes obtenues lors de cette étude masqueraient la réalité des situations individuelles.

En France, environ 2,5 millions de personnes prennent de la lévothyroxine, en grande majorité sous la forme de Levothyrox. Une nouvelle formule de ce médicament est arrivée dans les pharmacies en mars 2017. Seuls les excipients changeaient, le lactose de l'ancienne formule étant remplacé par le mannitol et l'acide citrique. Ce changement de formule a été justifié par le souci d'avoir une meilleure stabilité du produit.

Suite à l'arrivée du nouveau Levothyrox, des milliers de patients ont déclaré des effets secondaires. L'affaire est même arrivée devant la justice, avec une action collective au tribunal de Lyon, mais les plaignants ont été déboutés de leur demande. En parallèle, l'ANSM a considéré que seul 1,43 % des patients avaient déclaré des effets secondaires.

Cependant, les travaux d'une équipe franco-britannique semblent donner raison aux patients. Ils ont fait l'objet de deux publications scientifiques. Les chercheurs des universités de Toulouse et de Londres se sont intéressés à l'étude de bioéquivalence réalisée par Merck pour savoir si l'ancienne et la nouvelle formule du Levothyrox étaient interchangeables. Avant de commencer un traitement avec la lévothyroxine, un dosage des hormones thyroïdiennes est généralement préconisé pour estimer la bonne dose de médicament nécessaire. Si les deux formules de Levothyrox sont bien équivalentes, alors les patients peuvent passer de l'une à l'autre sans problème.

Les moyennes cachent des situations individuelles problématiques

L'étude de bioéquivalence a inclus 204 personnes en bonne santé, âgées de 18 à 50 ans (59 % d'hommes). Pour savoir si les deux formulations étaient équivalentes, les volontaires ont pris une des deux formules, l'ancienne ou la nouvelle, et les variations de l'hormone ont été mesurées dans le sang. Plus tard, les scientifiques ont testé l'autre formule pour comparer et sont arrivés à la conclusion que l'ancien médicament pouvait être remplacé par le nouveau.

Un premier article paru dans la revue Clinical Pharmacokinetics a critiqué cette étude de Merck. En effet, les auteurs relèvent que chez plus de la moitié des participants, la bioéquivalence du produit n'était pas établie : le caractère substituable du médicament n'est donc pas démontré chez eux !

Plusieurs hypothèses pourraient expliquer que certaines personnes développent des effets secondaires. Par exemple, chez les patients, l'absorption du médicament peut être différente par rapport à des sujets en bonne santé. De plus, le mannitol, excipient présent dans la nouvelle formule et absent de l'ancienne, influencerait la fonction intestinale et donc la biodisponibilité de la lévothyroxine.

Dans un nouvel article paru cette semaine, la même équipe s'interroge sur le fait que Merck ait inclus plus de 200 personnes dans cette étude. En effet, ce type d'étude de bioéquivalence se réalise souvent sur bien moins de sujets. Or d'après Pierre-Louis Toutain, un des auteurs de cette recherche, plus le nombre de participants est important, plus il est facile d'obtenir un résultat qui entre dans l'intervalle de confiance fixé (0,9-1,1) : « Si on avait pris un nombre classique de sujets (entre 24 et 48, mais pas 200), ce ne serait pas passé. » L'intervalle de confiance donne un degré de sûreté du résultat. Un intervalle de confiance restreint à 0,9-1,1 semble assurer une certaine sécurité du résultat, mais ce choix « est annulé par le fait que l'on prend beaucoup de sujets ».

Ce qu'il faut retenir
Avant le changement de formule de Levothyrox, Merck a réalisé une étude de bioéquivalence sur plus de 200 personnes.
Une équipe franco-britannique signale que dans cette étude le médicament n’était pas substituable chez plus de la moitié des sujets.
Les études de bioéquivalence sont généralement réalisées sur des échantillons plus petits.